Dilahir dan dibaptiskan di Baler, Provinsi Tayabas (kini di Provinsi Aurora), Quezon menerima pendidikan rendahnya daripada ibunya, seorang Mestizo-Sepanyol serta guru sekolah di tempat asal mereka, serta daripada guru-guru peribadi. Ayahnya yang merupakan seorang Mestizo-Cina dari Paco, Manila, adalah seorang Sarjan dalam Tentera Sepanyol. Quezon kemudian belajar di Colegio de San Juan de Letran, sebuah sekolah berasrama, dan tamat pendidikan menengahnya di sana.

Ketika berkhidmat sebagai adikung kepada Emilio Aguinaldo, Quezon bertempur bersama-sama dengan pejuang-pejuang kebangsaan dalam Perang Filipino-Amerika Syarikat. Beliau merupakan seorang Leftenan, dan kemudiannya menjadi Mejar di dalam sektor Bataan semasa pengunduran dan penyerahan kalah pada tahun 1901.

Selepas perang, Quezon menyertai kursus undang-undang di Universiti Santo Tomas dan lulus dalam peperiksaan dengan tempat keempat pada tahun 1903. Beliau bekerja sebentar waktu sebagai kerani dan juruukur, dan memasuki perkhidmatan awam sebagai fiskal lantikan di Mindoro dan kemudiannya di Tayabas.

Quezon kemudian menjadi seorang anggota Majlis Perbandaran dan sebagai calon bebas, dipilih menjadi gabenor Tayabas pada tahun 1906. Pada tahun 1907, beliau dipilih kepada Dewan Undangan Filipina yang pertama dan menjadi ketua majoriti serta pengerusi jawatankuasa penguntukan. Antara tahun 1909 dan 1916, Quezon berkhidmat sebagai salah satu daripada dua Pesuruhjaya Residen Filipina kepada Dewan Perwakilan Amerika Syarikat dan melobi untuk pelulusan Akta Autonomi Filipina, juga digelarkan Undang-undang Jones.

Manuel Quezon berkahwin dengan sepupunya, Aurora Aragón Quezón dan mendapat empat orang anak; María Aurora "Baby" Quezón (1919–1949), María Zeneida "Nini" Quezón-Avancena (born 1921), Luisa Corazón Paz "Nenita" Quezón (1923–1923) dan Manuel L. "Nonong" Quezón, Jr. (1926–1998).